Препараты простагландинов и лечение эректильных дисфункций

Фармакокинетика и фармакодинамика. Различные имеющиеся на сегодняшний день препараты этой группы являются синтетическими формами простагландина Е1, натурального простаноида, синтезируемого из арахидоновой кислоты - фосфолипида клеточных мембран [55]. Простаноиды семейства Е (Е1 и Е2) являются одними из наиболее распространенных продуктов синтеза в гладкомышечных клетках пенильных трабекул и единственными простагландинами, вызывающими их релаксацию. Если учитывать, что простациклин (PGI2) не вызывает расслабления трабекулярной мышцы, хотя участвует в релаксации артериальной стенки, вероятным становится предположение, что действие PGE1 опосредовано через специфические рецепторы к простагландину Е (ЕР-рецепторами). Как было уже замечено выше, ЕР2- и ЕР4-рецепторы - наиболее вероятные кандидаты на эту роль.

Внутриклеточный механизм, опосредующий эффекты простагландина Е, заключается в генерации цАМФ. Последний, прямо или опосредованно через протеинкиназный каскад, активирует многочисленные механизмы регуляции кальциевого гомеостаза. Последующее снижение внутриклеточной концентрации этого важнейшего иона приводит к индукции мышечной релаксации. Возможно также, что свою роль в данном процессе играют изменения во взаимодействии между ионами кальция, кальмодулином и контрактильными белками, что также усиливает релаксирующий эффект простагландинов Е.

В дополнение к описанным действиям непосредственно на мышечные клетки, PGE1 снижает адренергические констрикторные влияния, угнетая выброс норадреналина из нервных окончаний за счет пресинаптической модуляции [45]. Комбинация этих механизмов действия объясняет высокую эффективность препаратов простагландинового ряда при использовании их в качестве монотерапии эректильной дисфункции.

Время полужизни PGE1 в плазме крови невелико, меньше 1-ой минуты, что объясняется эффективным тканевым метаболизмом препарата с помощью фермента 15-гидрокси-РОЕ1-дегидрогеназы. На системном уровне метаболизм простагландинов осуществляется, в основном, в легких, на 60-80% при первом прохождении через легочные сосуды.

В 1991 году Peskar В. А. с коллегами обнаружили альтернативный путь метаболизма, включающий действие 15-оксо-РС-редуктазы. Очень важным в этой связи является тот факт, что метаболит альтернативного пути - PGE0 (13,14-ди-гидро-PGEl) - сохраняет определенную биологическую активность, при том, что он намного стабильнее PGE1. Таким образом, весьма вероятно, что, по крайней мере, часть терапевтических эффектов PGE1 опосредована его "младшим собратом" - PGEO.

Кавернозные тела человеческого полового члена содержат фермент 15-гидрокси-дегидрогеназу, предполагая вероятность интракавернозного метаболизма PGE1. Одно из исследований кинетики PGE1, введенного внутрикавернозно, продемонстрировало локальный метаболизм этой молекулы [58]. Быстрота, с которой осуществляется биохимическая элиминация простагландина Е, объясняет, с определенной долей вероятности, низкую возможность возникновения приапизма при лечении данным препаратом.

В последние годы появилось значительное количество публикаций, связанных с внутрикавернозным введением простагландина El (EDEX(tm), Шварц Фарма, ФРГ, далее Эдекс).

Нам довелось участвовать в большом и длительном исследовании, посвященном оценке клинической эффективности, безопасности и психологическом воздействии аутоинъекционной терапии эректильнои дисфункции совместно с такими известными учеными как Н. Porst, V. Michal и др. [61]. Работа велась в течение 4-х лет со 162 пациентами, средний возраст которых составлял 54 года (от 22 до 70 лет). Этиология эректильнои дисфункции у данной группы больных была самая разнообразная: 9.3% -психогенная, 90.7% -органическая или смешанного происхождения; из них 58 пациентов наблюдались более 4-х лет, в течение которых они продолжали аутоинъекционную терапию в домашних условиях.

В результате данного исследования было показано, что из 16 886 интрака-вернозных инъекций Алпростадила (в дозировке 1-20 мкг) было зарегистрировано 93% (15 713) успешно проведенных половых акта. Интересно, что частота результативных инъекций возросла с 90.7% (1-йгод)до93.8% (2-йгод),94.3% (3-й год) и 96.3% (4-й год). Что касается оценки эффективности и переносимости препарата пациентами, 91.4% из них назвали ее как хорошую и очень хорошую. Среди 58 пациентов, которые закончили 4-летний курс лечения, была отмечена крайне низкая частота побочных эффектов: 0% - пролонгированной эрекции, 12.1% -боль, 10.3% -гематома, 1.7% -незначительные фибротические изменения, не имеющие клинического значения. Среди 19 пациентов с фибротичес-кими изменениями у 8 произошло спонтанное излечение, так что персистирующие фибротические изменения полового члена составили 5.1% у 162 пациентов.

Не было ни одного случая системных побочных эффектов.

Клинический опыт позволил убедиться в высокой эффективности Эдекс и в качестве аутоинъекционной терапии больных с васкулогенной импотенцией.

В течение 12 месяцев под нашим наблюдением находилось 10 пациентов в возрасте от 43 до 65 лет с нарушениями эректильнои функции. Критериями включения в исследования были:

Длительное (больше года) нарушение спонтанных и адекватных эрекций.
Отсутствие интракавернозных инъекций в анамнезе.
Чувствительность к Эдекс (то есть адекватная эрекция после внутрикавернозного введения).
Письменное согласие пациента.
Из исследований исключались больные, имеющие декомпенсирован-ную сердечную и почечную недостаточночть; возраст более 70 лет; применение других вазоактивных препаратов; органическое поражение полового члена (индурация, фиброз, девиация); пациенты с эрекционной дисфункцией гормональной этиологии; нарушениями свертывающей системы крови; пациенты, имеющие в анамнезе интракавернозные инъекции.

Длительность расстройств эрекционной функции составляла в среднем б лет (от 1 года 3 месяцев до 10 лет).

В процессе предварительного сексологического обследования была доказана ведущая роль нарушений эрекции в патогенезе расстройства половой функции. В частности, у всех больных нарушения эрекции сопровождались вторичной невротической симптоматикой: от чувства неуверенности при попытках половой близости до депрессивных расстройств.

Сексопатологами были исключены гормональные, неврологические, урогенитальные и эндогенные психические заболевания.

Интересно, что практически все наши больные в различные сроки получали курсы комбинированной лекарственной и психотерапии под наблюдением урологов, невропатологов, психотерапевтов. При этом в большинстве случаев эффекта либо не было вовсе, либо он был кратковременным, а у части пациентов половые расстройства прогрессировали.

Все больные до начала заболевания жили регулярной половой жизнью и при средней половой конституции имели от 2 до 10 половых актов в неделю. Появление первых признаков эрекционных расстройств происходило в большинстве случаев без видимых причин.

Расстройства эрекции имели различную степень: от ослабления ригидности полового члена, затрудняющей проведение полового акта, до полного отсутствия эрекции.

Ряд больных ухудшение или отсутствие эрекций связывали с основным заболеванием - синдромом Лериша, сахарным диабетом, гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца. Двое из наших пациентов ранее были оперированы: в одном случае произведено аортобедренное шунтирование (1989 г), в другом - эпигастрико-пенильный анастомоз (1990 г) с тромбозом шунта в послеоперационном периоде.

Перед началом аутоинъекционной терапии все больные прошли через программу исследований. Кроме общеклинических методов, были определены следующие лабораторные параметры, ряд которых повторялся затем через каждые 2 месяца: клинический анализ крови, уровень в крови глюкозы, трансаминаз, гамма-глютаминтрансферазы, мочевины, креатинина, триглециридов, холестерина, тестостерона, пролактина и параметров свертывающей системы крови. Все параметры указанных исследований соответствовали норме, что позволило исключить другие возможные причины импотенции.

После определения индивидуальной оптимальной дозы пациенты были проинструктированы о правильном введении препарата. За все 12 месяцев лечения каждый пациент получил в среднем 86 инъекций Эдекс. В каждом случае после инъекции был зарегистрирован коитус. Продолжительность эрекций в среднем составляла 60 минут. Все больные отмечали полную эрекцию с ригидностью полового члена в 90 и более градусов. За тот же период времени каждый пациент имел в среднем 20 спонтанных эрекций с сексуальным контактом. Средняя доза Эдекс составляла около 10 мкг.

Все больные были тщательно обследованы с целью выявления побочных эффектов: боль, фиброз кавернозных тел, девиация полового члена и отложение гемосидерина не наблюдались ни в одном случае. Что важно, приапизм не регистрировался ни при первичном определении оптимальной дозы препарата, ни в домашних условиях.

Таким образом, результаты нашего 12-месячного исследования убедительно доказывают высокую эффективность, полное отсутствие приапизмогенности и очень хорошую переносимость этого препарата.

В этом смысле препараты простагландинового ряда выгодно отличаются от популярного в нашей стране папаверина, интракавернозное введение которого довольно часто осложняется фцброзом кавернозных тел, индурацией белочной оболочки и последующей девиацией полового члена.

Интересные данные были получены Irwin Goldstein et al. В проведенном ими исследовании было показано, что препараты простагландина (Эдекс, Шварц Фарма) могут быть использованы в качестве безопасного и эффективного метода диагностики пенильной эрекционной дисфункции. Предложенный ими метод продолжительного наблюдения за пациентами после интракавернозного введения препаратов простагландина Е1 и использования тестирования ригидности полового члена может быть использован в ряде случаев для дифференциальной диагностики артерио- и веноокклюзионных поражений у пациентов с эректильной дисфункцией.

В этой связи нам кажутся интересными данные, полученные Eric Meukeman et al. Ими показано, что применение PGE1 (Эдекс, Шварц Фарма) в сочетании с дуплексной пенильной ультрасонографией может усилить диагностическую ценность данного метода исследования в распознавании артериальной эректильной дисфункции.

Таким образом, интракавернозная терапия половой дисфункции препаратами простагландина является наиболее предпочтительным способом лечения данной категории больных. Минимальное количество побочных эффектов по сравнению с такими препаратами как фентоламин позволяют нам говорить, что для интракавернозной терапии эректильных дисфункций наиболее предпочтительными являются именно препараты простагландинового ряда. Кроме того, возможность использования этих лекарственных средств в качестве диагностических адъювантов открывает широкие перспективы в расширении арсенала методов тестирования васкулогенной импотенции.

Реальным конкурентом этих препаратов мог бы стать лишь пероральный эффективный эректогенный агент, над разработкой которого работают в настоящий момент многие ведущие фармацевтические фирмы, о чем будет сказано ниже.

Со времени, когда впервые была начата интракавернозная терапия расстройств половой функции, прошло относительно много времени. Первые препараты, применявшиеся с этой целью, обладали некоторой эффективностью наряду со значительным количеством побочных эффектов. Однако по мере развития отрасли лечения эректильной дисфункции были разработаны более безопасные и намного более эффективные препараты.

Следует помнить, что современная концепция ведения пациентов с эректильной дисфункцией придает ведущее значение именно консервативной терапии. Существуют, естественно, исключения из этого правила - при доказанной органической природе импотенции в ряде случаев необходимо хирургическое лечение. Однако следует признать, что показания к хирургическому лечению очень сильно сужены в последнее время.

Не последнюю роль в этом сыграло появление простагландиновых препаратов, которые уже почти полностью вытеснили бывшие когда-то популярными папаверин, фентоламин и т. д. Связано это с низким уровнем частоты побочных эффектов и высокой эффективностью.

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что нарушения эрекции в додавляющем большинстве случаев являются показаниями к консервативному лечению, основой которого вполне заслуженно становятся препараты простаг-ландинового ряда.

Г. Kpoтoвcкий

Вся информация в разделе: Урология, заболевания мочеполовой системы