Дифференциальный диагноз преждевременного полового созревания

Идиопатический (спорадический или семейный) вариант заболевания. В семейном анамнезе у этих детей имеются указания на раннее или преждевременное половое развитие у родственников. Половое созревание начинается в сроки, близкие к физиологическому пубертату, имеется ранний скачок роста и развития молочных желез. Пубертатные значения ЛГ, ФСГ, эстрадиола либо пубертатный ответ на стимуляцию гонадотропин-рилизинг-гормона при отсутствии органической и функциональной патологии ЦНС.

Неопухолевый вариант заболевания встречается у больных, имевших в анамнезе указания на посттравматические (включая родовую травму), поствоспалительные или врожденные изменения ЦНС, перенесенную инфекцию во внутриутробном периоде жизни (цитомегало- и герпесвирусная инфекция, токсоплазмоз, сифилис, туберкулез, саркоидоз), в младенчестве и раннем детстве (менингиты, арахноидиты, энцефалиты, абсцессы или грануле-матозные поствоспалительные процессы). В психоневрологическом статусе имеются признаки органического психосиндрома: повышенная возбудимость, эмоциональная расторможенность. При неврологическом обследовании выявляют симптомы поражения ЦНС неспецифического характера.

Опухолевый вариант заболевания формируется в результате роста гипоталамической гамартомы, глиомы, эпендимомы, арахноидальной или паразитарной кисты дна III желудочка, аденомы и кисты гипофиза, пинеаломы, очень редко - на фоне развития краниофарингиомы. Отличительной особенностью большинства опухолей является доброкачественный и медленный рост в полость желудочка с ограниченным контактом со стенкой III желудочка в виде узкой ножки. Симптомы, возникающие при развитии опухолей, однотипны и обусловлены местом прикрепления, размерами и степенью нарушения оттока ликвора. Опухоли небольших размеров, помимо преждевременного полового созревания (ППС), могут клинически проявиться только приступами головных болей с большими светлыми промежутками. У детей на высоте приступа головной боли иногда наблюдаются общая слабость, вычурная поза вследствие децеребрационной ригидности, насильственный смех (при расположении опухоли близко к области, осуществляющей моторную регуляцию смеха). Еще реже наблюдаются эпилептиформные припадки с вазомоторными нарушениями и чувствительным раздражением (ознобоподобное дрожание в виде кратковременных пароксизмов, обильное потоотделение, повышение температуры тела от субфебрильной до 38-39 °С, реже потеря сознания и тонические судороги). Психические расстройства проявляются скованностью и апатией, но возможно развитие приступов двигательного беспокойства. Прямым следствием гидроцефально-гипертензионного синдрома являются разнообразные симптомы выпадения зрения за счет отека сосков, поражения перекреста зрительных нервов или патологического раздражения черепно-мозговых, в первую очередь глазодвигательных, нервов (анизокория, парез взора вверх и др.). Множественные глиомы, в том числе исходящие из ги-поталамических ядер, могут вызвать ППС у больных с нейрофиброматозом (болезнь Реклингхаузена). Это заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, характеризуется множественным очаговым разрастанием скоплений нейроглии и элементов фиброзной ткани (проявляются на коже гладкими пятнами кофейного цвета или подкожными бляшками). При расположении одной из многочисленных нейроглиом в области клитора может создаться ложное впечатление о маскулинизации наружных гениталий, т.е. о гетеросексуальном ППС. Характерными чертами являются пятнистость подмышечных впадин и множественность висцеральных поражений. Уже с 1-го года жизни выявляются дефекты костей (кисты, искривления). Гантелеобразные утолщения корешков спинномозговых нервов могут вызывать интенсивные боли, сковывающие движения ребенка. Возможны судороги, нарушение зрения, психическая отсталость. ППС у детей с нейрофиброматозом развивается как истинное полное ППС в первые годы жизни.

При органической церебральной патологии симптомы ППС, как правило, появляются позже или одновременно с развитием неврологической симптоматики. Нередко совпадение по времени начала роста молочных желез и менархе. ГТ-зависимое ППС сопровождается появлением всех полностью сформированных вторичных половых признаков и всегда завершается преждевременным менархе. Хронологический возраст клинического дебюта заболевания колеблется от 8 мес до 6,5 лет. Среди всех девочек с ГТ-зависимым ППС лишь у 1/3 сохранены последовательность и темпы полового созревания. В первые годы развития заболевания в клинической картине преобладают эстрогензависимые симптомы полового созревания при отсутствии андрогензависимых признаков (изосексуальная форма). Молочные железы умеренной степени зрелости, как правило, появляются у девочек в 1-3 года жизни одновременно с обеих сторон. Раннее начало и быстрое прогрессирование вторичных половых признаков характерны для гипоталамической гамартомы. У ряда девочек заболевание, начавшись с появления молочных желез (преждевременное телархе), может длительное время не проявляться другими признаками полового созревания. Неполная форма ГТ-зависимого ППС нередко сохраняется до адренархе (6-8 лет), после чего быстро (за 1-2 года) возникают пубархе и менархе. При гормональном обследовании отмечается увеличение содержания эстрогенов на фоне повышенного исходного и стимулированного трипторелином уровня гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). При ГТ-зависимом ППС размеры матки и яичников (объем свыше 3 мм, мультифолликулярные изменения структуры - появление более 6 фолликулов диаметром более 4 мм) соответствуют таковым у девочек пубертатного возраста. У менструирующих девочек с ППС объем обоих яичников и размеры матки соответствуют половозрелым показателям. У всех больных с ГТ-зависимым ППС ускоренное развитие костной системы приводит к опережению костным возрастом календарного возраста на 2 и более года и быстрому последующему закрытию зон роста. В начале полового созревания эти девочки существенно опережают ровесниц по физическому развитию, но уже в подростковом возрасте имеют диспластическое телосложение за счет коротких конечностей и широкого костного таза, длинного позвоночника и узкого плечевого пояса. Исключение составляют девочки с ГТ-зависимым ППС при синдроме Расселла-Сильвера. Это наследственное заболевание характеризуется внутриутробной задержкой развития, нарушением формирования костей черепа (треугольное лицо) и скелета (выраженная асимметрия туловища и конечностей при низком росте) в раннем детстве. Заболевание протекает с умеренно избыточной продукцией гонадотропинов. Доношенные новорожденные с этой патологией имеют недостаточную длину и массу тела (обычно менее 2000 г) и отстают от своих сверстников в росте на всех этапах жизни. Однако костный и календарный возраст у этих детей совпадает. Полная форма ППС появляется у девочек с синдромом Расселла-Сильвера к 5-6 годам жизни.

У девочек с полной формой ГТ-зависимого ППС психическое, эмоциональное и интеллектуальное развитие, несмотря на внешнюю взрослость, соответствует календарному возрасту.

Полные формы могут возникать у девочек с ГТ-независимым ППС, а также после лучевой и химиотерапии либо после оперативного лечения интракраниально расположенных опухолей мозга.

ГТ-независимое преждевременное половое созревание (изосексуальное)

Преждевременное телархе. Селективное увеличение молочных желез наиболее часто встречается у девочек в возрасте до 3 и старше 6 лет. Как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов. В анамнезе девочек с преждевременным телархе, как правило, нет данных о грубой патологии в антенатальном и постнатальном периодах. Физическое развитие соответствует возрасту. Опережение созревания костной системы не превышает 1,5-2 года и в дальнейшем не прогрессирует. В ряде случаев у девочек с преждевременным телархе имеются эпизодические всплески секреции ФСГ и эстрадиола на фоне допубертатного уровня ЛГ. У девочек с изолированным преждевременным телархе в 60-70% случаев в яичниках встречаются фолликулы, иногда достигающие в диаметре 0,5-1,5 см. В гормональном статусе детей отклонения от нормативных для возраста показателей ЛГ, ФСГ чаще всего отсутствуют. При пробе с ГнРГ у девочек с преждевременным телархе обнаруживается повышение уровня ответа ФСГ по сравнению со здоровыми сверстницами. Ответ ЛГ носит допубертатный характер. Преждевременное телархе не сопровождается ускорением физического развития. Обычно молочные железы самостоятельно уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными вплоть до пубертатного периода. Нестабильность гонадотропной регуляции может привести к прогрессированию полового развития у 10% пациентов. Преждевременное менархе - появление циклических менструальноподобных кровотечений у девочек младше 10 лет при отсутствии других вторичных половых признаков. Причины данного состояния не уточнены. Изучение анамнеза (использование гормональных препаратов, прием с пищей большого количества фитоэстрогенов) помогают в постановке диагноза. Рост и костный возраст девочек соответствуют календарному. При обследовании девочек нередко выявляется транзиторное повышение уровня эстрогенов в периоды появление ациклических кровяных выделений из половых путей.

Преждевременное пубархе чаще встречается у девочек в возрасте 6-8 лет. Причиной преждевременного изолированного пубархе у девочек может явиться избыточная конверсия тестостерона (даже при нормативных значениях) в его активный метаболит дегидротестостерон на периферии. Дегидротестостерон нарушает естественный ритм развития сально-волосяного фолликула, удерживая его в стадии роста. Половое и физическое развитие девочек с повышенной активностью 5ос-редуктазы не отличается от возрастных нормативов, возможно умеренное увеличение клитора, поэтому длительное время эта форма преждевременного пубархе обозначалась идиопатической или конституциональной. Преждевременный рост волос на лобке может быть вызван повышенным периферическим образованием тестостерона на фоне преждевременного усиления секреции надпочечниковых андрогенов. Маркером преждевременного пубархе является увеличение уровня ДГЭАС до пубертатного.

Преждевременное пубархе относится к непрогрессирующим состояниям, не сказывающимся на темпах нормального полового созревания. Костный возраст и рост почти всегда соответствуют календарному возрасту, а если и опережают его, то не более чем на 2 года. У девочек отсутствуют признаки эстрогенного влияния: железистая ткань молочных желез, размеры внутренних гениталий соответствуют возрасту. Гормональные параметры (гонадотропины, эстрадиол) соответствуют таковым у детей препубертатного возраста, нередко уровень ДГЭАС в сыворотке крови повышен до пубертатных значений. При обследовании детей с преждевременным пубархе обнаруживаются так называемые неклассические (поздние, постнатальные, стертые или пубертатные) формы ВГКН. Преждевременное пубархе нередко является первым маркером ряда метаболических нарушений, проводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома. Синдром Ван-Вика-Громбаха развивается у детей с декомпенсированным первичным гипотиреозом. Выраженная первичная недостаточность обоих тиреоидных гормонов (тироксина и три-йодтиронина) вызывает замедление роста, появление диспропорционального телосложения и отставание развития лицевого скелета (широкая запавшая переносица, недоразвитие нижней челюсти, крупный лоб, увеличение малого родничка). В анамнезе больных отмечаются позднее появление и замедленная смена зубов. Ранние симптомы заболевания неспецифичны, ребенок плохо ест, редко плачет, в периоде новорожденности у него дольше сохраняется желтуха, отмечаются мышечная гипотония, макроглоссия, пупочная грыжа, запоры, сонливость. Позднее в клинике заболевания нелеченых больных появляются вялость сухожильных рефлексов и снижение мышечной силы, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, низкий, грубый голос, задержка психомоторного развития и выраженные отклонения интеллекта, вплоть до кретинизма, ожирение, микседема. Костный возраст опережает календарный на 2 и более года, отмечается преждевременное появление вторичных половых признаков. При гормональном обследовании выявляется повышение секреции ПРЛ, а в яичниках нередко имеются поликистозные изменения или появление отдельных фолликулярных кист. Существенно реже возникает половое оволосение и ППС становится полным.

Преждевременное половое созревание при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева, как правило, манифестирует с маточных кровотечений, появляющихся рано (в среднем в 3 года) и задолго до телархе и пубархе. Для больных характерно наличие асимметричных пигментных пятен на коже, напоминающих географическую карту, светло-кофейного цвета, множественной фиброзно-кистозной дисплазии трубчатых костей и костей свода черепа. Нередко при этом синдроме нарушена функция щитовидной железы (узловой зоб), значительно реже встречаются акромегалия и гиперкортицизм. Характерной особенностью ППС на фоне синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева является волнообразное течение заболевания с транзиторным повышением уровня эстрогенов в сыворотке крови до пубертатных значений при низких (допубертатных) показателях гонадотропных гормонов.

Эстрогенпродуцирующие опухоли (гранулезоклеточная опухоль, лютеома), фолликулярные кисты яичников и надпочечников. Наиболее распространенными образованиями яичников в детстве являются фолликулярные кисты. Диаметр этих кист варьирует от 2,5 до 7 см, но чаще выявляются кисты диаметром 3-4 см. На фоне фолликулярной кисты клиническая симптоматика развивается стремительно. У девочек появляется пигментация ареол и сосков, ускоряется рост молочных желез и матки с последующим появлением кровяных выделений из половых путей без развития полового оволосения. Нередко наблюдается заметное ускорение физического развития.

Фолликулярные кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5-2 мес. При спонтанном регрессе или после удаления кисты наблюдается постепенное уменьшение молочных желез и матки. Однако при рецидивах или больших размерах кисты перепады эстрогенных влияний могут вызвать активацию гипоталамо-гипофизарной области с развитием полной формы ППС. В отличие от ППС, возникшего на фоне автономного развития фолликулярной кисты яичника, при истинном ППС удаление кисты не позволяет вернуть активность репродуктивной системы на уровень, соответствующий календарному возрасту.

Гранулезо-стромально-клеточные опухоли, гиперплазия стромы и гипертекоз, тератобластомы с элементами гормонально-активной ткани, хорионэпителиомы, липидоклеточные опухоли яичников встречаются у девочек редко, но они являются второй по частоте причиной автономной секреции эстрогенов, способной вызвать появление признаков ППС. В отдельных случаях эстрогены могут секретироваться гонадобластомами, расположенными в тяжевидных гонадах, цистаденомами и цистаденокарциномами яичников. Нередко последовательность появления вторичных половых признаков извращена (преждевременное менархе предшествует телархе при своевременном пубархе). Маточные кровотечения преимущественно ациклические, половое оволосение отсутствует (на начальных этапах) либо слабо выражено. При клиническом и лабораторном обследовании определяются увеличение размеров матки до половозрелых размеров, одностороннее увеличение размеров яичника или надпочечника при высоком уровне эстрадиола в сыворотке периферической крови на фоне допубертатных значений гонадотропинов. Отличительным признаком ППС, возникшего на фоне эстрогенпродуцирующих опухолей, является отсутствие или незначительное опережение биологического (костного) возраста календарного (не более чем на 2 года).

ГТ-независимое преждевременное половое созревание (гетеросексуальное)

Преждевременное половое созревание (ППС) на фоне ВГКН. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек еще во внутриутробном периоде от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до микропениса (V стадия по Прадеру) с уретрой, открывающейся на головке клитора/пениса. Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углубленное преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что ребенка при рождении иногда ошибочно регистрируют в мужском поле с гипоспадией и криптор-хизмом. Даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у детей с ВГКН всегда 46,XX и развитие матки и яичников происходит в соответствии с генетическим полом. В возрасте 3- 5 лет к признакам врожденной маскулинизации присоединяются проявления гетеросексуального ППС. Появляются половое оволосение и угревая сыпь на коже лица и спины. Под избыточным влиянием андрогенных стероидов, преимущественно ДГЭАС, у девочек происходит скачок роста, соответствующий величине пубертатного скачка роста, но уже к 10 годам больные перестают расти из-за полного слияния эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счет коротких массивных конечностей. В отличие от девочек с ГТ-зависимым ППС, также имеющих низкий рост, у больных с ППС на фоне ВГКН выявляются маскулинные черты телосложения (широкий плечевой пояс и узкий таз воронкообразной формы). Анаболическое действие ДГЭАС и андростендиона проявляется уплотнением жировой ткани и мышечной гипертрофией. Девочки выглядят как "маленькие геркулесы". Прогрессирующая вирилизация проявляется ростом волос на лице и конечностях по средней линии живота и спине, огрубением голоса, увеличением перстневидного хряща. Молочные железы не развиты, внутренние гениталии остаются стабильно допубертатных размеров. В клинической картине преобладают андрогензависимые признаки полового созревания. Наличие в семье братьев с ППС или сестер с клиническими проявлениями вирилизации, а также указаний на маскулинизацию наружных гениталий с периода новорожденности позволяет предположить ВГКН. В случаях обнаружения преждевременного полового оволосения в сочетании с другими признаками вирилизации у девочек с гетеросексуальным ППС необходимо уточнить тип ферментативного дефекта. При классической форме ВГКН, связанной с недостаточностью 21-гидроксилазы, повышается базальный уровень 17-гидроксипро-гестерона и надпочечниковых андрогенов, особенно андростендиона, при нормальном или повышенном уровне тестостерона и ДГЭАС и низком уровне кортизола. Выраженный дефицит 21-гидроксилазы приводит к существенному ограничению синтеза как дезоксикортизола, так и дезоксикортикостерона, что в свою очередь обусловливает развитие клинических проявлений дефицита альдостерона. Недостаток минералкортикоидов вызывает раннее развитие сольтеряющей формы ВГКН, обусловленной существенной недостаточностью 21-гидроксилазы (синдром Дебре-Фибигера).

Для своевременного выявления подобной формы ВГКН у девочек с гетеросексуальным ГТ-независимым ППС необходимы измерение АД, а при его повышении - исследование содержание калия, натрия и хлора в плазме крови. Одним из первых клинических симптомов неклассических вариантов ВГКН является ускоренное пубархе. Эхографическое обследование позволяет обнаружить двустороннее увеличение надпочечников, незначительно (при неклассической форме), либо существенно (при классическом варианте) превышающее возрастные нормативы.

При затруднениях в интерпретации базального уровня стероидных гормонов (умеренное повышение уровня 17-гидроксипрогес-терона и ДГЭАС в сыворотке крови) у больных с предполагаемым неклассическим вариантом ВГКН проводится проба с синтетическим АКТГ (тетракозактидом). Углубленное генетическое обследование с HLA-типированием позволяет уточнить генетический пол ребенка, подтвердить диагноз ВГКН, выявить принадлежность девочки к гетеро- или гомозиготным носителям дефекта и прогнозировать риск повторения заболевания у потомков.

ППС на фоне андрогенпродуцирующей опухоли яичника (арренобластома, тератома) или надпочечника. Особенностью подобной формы ППС является неуклонное прогрессирование симптомов гиперандрогенемии (преждевременное адренархе, сальность кожи и волосистой части головы, множественные простые угри на лице, спине, барифония, выраженный запах пота). Андроген-продуцирующую опухоль яичников или надпочечников следует в первую очередь исключить у больных с ППС, имеющих быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менархе, как правило, отсутствует. При эхографии и МРТ забрюшинного пространства и органов малого таза удается обнаружить увеличение одного из яичников или надпочечников. Сохраненный суточный ритм секреции стероидов (кортизола, 17-гидроксипрогестерона, тестостерона, ДГЭАС), определяемый в сыворотке крови (в 8.00 и 23.00), позволяет исключить автономную продукцию стероидов надпочечниками. Гормональное исследование свидетельствует о том, что уровень андрогенных стероидов (тестостерона, андростенди-она, 17-гидроксипрогестерона, ДГЭАС) в десятки раз превышает возрастные нормативы.

Под ред. В.И. Кулакова

Вся информация в разделе: Эндокринология, заболевания желез внутренней секреции